Potencial terapêutico do composto natural 7α-acetoxi-6β-hidroxiroileanona (Roy) em modelos celulares de glioblastoma

Este estudo centra-se no glioblastoma, o mais agressivo e maligno tumor cerebral, caracterizado por uma reduzida taxa de sobrevivência aos 5 anos de aproximadamente 6% e pela ausência de tratamentos eficazes. Este prognóstico desfavorável deve-se, maioritariamente, à heterogeneidade deste tumor e à sua elevada taxa de recorrência.

Neste contexto, os investigadores investigaram o potencial antitumoral da 7α-acetoxi-6β-hidroxiroileanona (Roy), um composto natural isolado da planta sul-africana Plectranthus hadiensis Schweinf., para avaliar a sua capacidade de inibir o crescimento tumoral. O estudo utilizou células tumorais e modelos tumorais 3D avançados, que mimetizam com maior precisão o microambiente tumoral.

Os resultados obtidos revelaram que Roy reduziu significativamente o crescimento tumoral em modelos 3D e diminuiu a capacidade proliferativa das células cancerígenas, particularmente na presença do secretoma derivado de células tumorais e células do sistema imunitário. Além disso, Roy parece interferir com vias de sinalização biológica essenciais para o crescimento e sobrevivência dos tumores. Uma descoberta particularmente notável é a capacidade de Roy atravessar a barreira hematoencefálica, um grande obstáculo no tratamento de doenças cerebrais, uma vez que impede que muitos agentes terapêuticos cheguem ao cérebro. Esta capacidade aumenta substancialmente a potencial relevância clínica deste composto.

Assim, este estudo identifica Roy como um composto promissor para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra o glioblastoma, uma doença que atualmente apresenta opções de tratamento limitadas e resultados clínicos desfavoráveis, oferecendo uma direção valiosa para a investigação futura e desenvolvimento de medicamentos. O estudo destaca ainda a importância dos produtos naturais como uma relevante fonte para a descoberta de novos fármacos e reforça o papel crítico da inflamação na progressão do cancro.

Autores e Afiliações: 

Mariana Magalhães^1,2,3,4, Renato Spigarelli⁵, Eva María Domínguez-Martín^6,7, Lino Ferreira^2,4,8, Thomas Efferth⁹, Patrícia Rijo^7,10,11, Enzo Spisni⁵, Célia Cabral^3,4,12,13

¹PhD Programme in Experimental Biology and Biomedicine (PDBEB), Institute for Interdisciplinary Research, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

²CNC-UC - Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

³Coimbra Institute for Clinical and Biomedical Research (iCBR), Clinic Academic Center of Coimbra (CACC), Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

⁴CiBB - Centre for Innovative Biomedicine and Biotechnology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

⁵Department of Biological, Geological and Environmental Sciences, University of Bologna, Bologna, Italy

⁶Universidad de Alcala, Facultad de Farmacia, Departamento de Ciencias Biomédicas e Instituto de Investigación Química “Andrés M. del Río” (IQAR), Área de Farmacología, Grupos “Diseño, interacción y síntesis de compuestos biológicamente activos (DISCOBAC)” y “Bases moleculares de la resistencia en cáncer (CARE)”, Ctra. Madrid-Barcelona (Autovía A2), Alcalá de Henares, Madrid, Spain

⁷CBIOS Lusófona’s Research Center for Biosciences and HealthTechnologies, Campo Grand, Lisbon, Portugal

⁸Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

⁹Department of Pharmaceutical Biology, Institute of Pharmaceutical and Biomedical Sciences, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany

¹⁰Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa, Lisbon, Portugal

¹¹Centro de Química Estrutural, Institute of Molecular Sciences, Universidade de Lisboa, Campo Grande, Coimbra, Portugal

¹²Faculty of Medicine, Instituto de Histologia e Embriologia, University of Coimbra, Rua Larga, Edifício da FMCU, Coimbra, Portugal

¹³Centre for Functional Ecology --Science for people and the planet (CFE), Department of Life Sciences, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

Abstract:

Introduction: Glioblastoma (GB) is the most aggressive primary glioma, with a median survival of 15-18 months. Current treatments are often ineffective, largely due to tumor heterogeneity and recurrence. Advances in understanding GB’s molecular landscape and microenvironment have highlighted new therapeutic strategies to fight this life-threatening tumor. Given the pivotal role of natural compounds in drug discovery, those with anti-inflammatory and cytotoxic/cytostatic properties are emerging as promising candidates for GB therapy.

Methods: This study investigates the antitumor and immunomodulatory effects of 7α-acetoxy-6β-hydroxyroyleanone (Roy), a diterpene isolated by our team from Plectranthus hadiensis Schweinf., using both 2D and 3D GB cell models. U87 cells were used as a standard GB model and to generate monocellular and multicellular spheroids (U87, HMC3, and/or HBMEC cells). Both models were treated with 16 µM of Roy, a concentration previously shown to be tumor-specific.

Results: Roy significantly reduced spheroid size and metabolic activity over time, with the most pronounced effects observed in multicellular spheroids. This compound also inhibited cell proliferation by preventing colony formation and downregulating CDK4 and VEGFA mRNA levels. Roy’s bioactivity was enhanced in the presence of conditioned medium (secretome from GB and/or microglia cells), exerting a neuromodulatory effect by modulating IL6/JAK2/STAT3 mRNA expression and by suppressing the secretion of cytokines involved in the chronic inflammatory state within the GB microenvironment. Importantly, Roy was also able to cross the blood-brain barrier.

Conclusion: These findings, in line with our previous work, underscore the cytotoxic potential of this natural compound, suggesting Roy as a promising lead candidate for future GB treatment strategies.

Revista: Frontiers in Pharmacology

Link: https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2026.1728792/full